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糖尿病的自然病程——大慶人群20年隨訪研究的啟示

李光偉

      柳葉刀雜志在幾年前曾有一個兇險的預言:“我們可能打贏控制血糖的戰斗,卻可能輸掉對糖尿病的戰爭。”我國潘孝仁教授在22年前就對糖尿病危害深為擔憂,并有遠見地于1986年開始著手做中國第一個糖尿病RCT臨床試驗——大慶糖尿病預防研究(19861992),研究結果顯示,在糖耐量受損(IGT)人群中,生活方式干預能長期預防糖尿病,減少糖尿病視網膜病變,減少全因死亡和心血管疾病死亡。大慶研究使得我們有機會和證據去共同探討以下幾個關于中國人糖尿病自然病程的重要問題。

一、糖尿病你從哪里來?

      糖尿病由糖尿病前期(IGT)發展而來,而現有的證據顯示,IGT是從血糖正常人群轉變而來,再發展為糖尿病,這兩個階段由不同的機制主導。一項小樣本量研究將125名正常人按初訪胰島素敏感性不同分組,比較6年后糖耐量惡化情況,結果提示,BMI和胰島素敏感性是正常人糖耐量惡化的預測標志,即正常人轉為IGT或者糖尿病,不是因為胰島素少,而是因為胰島素高;不是因為太瘦,而是因為胖了。大慶研究中生活方式干預或非干預組中分別有64%75%IGT人群因胰島素抵抗而轉變為糖尿病,由此證實,糖尿病前期來自超重肥胖和胰島素抵抗/高胰島素的正常人,胰島素抵抗催生糖尿病前期惡化為糖尿病(圖1)。


1.大慶研究中容易轉變為糖尿病的IGT

二、IGT你向哪里去?

      胰島素抵抗不論是進展為IGT,還是糖尿病,其最后的終點結局都為心血管疾病(CVD)。(見圖2)。大部分IGT人群伴有胰島素抵抗,可發展為胰島素缺乏及高胰島素血癥,前者進一步發展為糖尿病(病情嚴重時還可出現糖尿病視網膜病變、腎臟病變及周圍神經病變等),后者可進一步發展為代謝綜合征(包括高血壓、肥胖、高TG、低HDLIGT),這兩種疾病均會對大血管病變造成影響,增加CVD發生。“中國大慶糖尿病預防后續研究”20年隨訪結果顛覆了傳統認為IGT人群并非高危人群的看法,研究發現這個僅有血糖輕度升高的(糖尿病前期IGT)人群未進行干預的那一組中93%IGT人群會轉變為糖尿病(圖3),17%已死于心腦血管疾病,另有12%死于其他疾病,44%的人至少經歷過一次心肌梗死或腦卒中。令人擔憂的是這些人在參加臨床試驗時平均年齡僅為46.6歲。如果壽命足夠長,不進行有效的干預,幾乎所有的IGT都可變成糖尿病,而干預對各組血糖水平不同的IGT患者均長期有效。

2.胰島素的終點結局


3. IGT人群轉變為糖尿病百分比

      令人感到欣慰的是,我們中國的這項大型研究證明與對照組相比,生活方式干預組在積極干預期間發生糖尿病的風險減少了一半,在隨訪20年間減少了43%。干預組人群比對照組人群平均晚發生糖尿病3.6年。研究結果表明在中國糖尿病前期人群中,以小組形式開展的以飲食和運動為內容的生活方式干預,可以長期持久地減少糖尿病的發生。世界上其他幾項主要的臨床試驗證明了生活方式干預在亞洲和歐洲其他種族糖尿病前期人群預防糖尿病同樣有效。

      大慶研究隨訪20年后,首次在全世界報告了糖尿病預防對心血管事件及死亡的影響,19862006年期間,研究最初參加者568人中有142(25%)已經死亡,其中約半數(68/142)死于心腦血管疾病。6年強化干預結束后14年間,干預組心血管病死亡比對照組降低34%(10.9% 16.4%),全因死亡降低19%(21.5% 26.6%)。隨訪20年時發現嚴重視網膜病變也降低了47%23年時發現干預降低了全因死亡率30%CVD死亡率40%,都達到顯著統計學意義。研究還證實,血糖水平與CVD事件明顯相關,即使無法阻止IGT進展為糖尿病,也應積極地降低血糖水平以減少CVD死亡的發生。大慶研究的結果強烈提示生活方式干預預防糖尿病的作用是怎樣的長期而持久。這不僅是因為這種干預在強化干預期間有效地降低了血糖,而且也許正是干預期間所養成的良好的生活習慣才使人們受益終身。鑒于中國大慶糖尿病研究的最新結果,國際著名糖尿病專家芬蘭赫爾辛基大學國家健康研究所的Jaana LidstromKuopio大學的Matti Uusitupa博士在《柳葉刀》雜志發表評論說:“我們提議生活方式干預應更早開始,在血糖水平還正常時就開始,以真正得以早期預防糖尿病和它的主要后果心血管疾病。由此,高危人群和一般人群都應采取相應的干預策略。”

      那么,干預是否有個黃金期?對19861992年與19932009年糖尿病發病年增長率的比較發現IGT惡化為糖尿病主要在前六年,占人群的66%。提示“有效干預的最好時機在早期!晚了來不及!因為過高血糖者已經匯入糖尿病洪流!”(圖4)。

4.糖尿病發病年增長率

19861992 vs 19932009

      生活方式干預的效果同時受到很多其它因素的影響,例如男性IGT患者吸煙這較多且不易長期堅持健康生活方式,其全因死亡率明顯大于女性。高血壓對死亡的影響是獨立于高血糖的因素,合并高血壓的IGT人群死亡率更高。提示為了降低糖尿病的大小血管并發癥和死亡,改為人群的有效的干預應該是全方位多因素的個體化干預。


三、糖尿病你向哪里去?

      大慶研究隨訪20年時,糖尿病患者死亡率為50%,而血糖正常人群為21%。糖尿病人群全因死亡、CVD死亡和CVD事件的發生分別比血糖正常人群提前11年、14年和9年;糖尿病使得女性長壽保護消失;糖尿病改變了人群死亡譜,血糖正常人群中心血管病與癌癥死亡各占人群總死亡的40%,但是糖尿病人群中前者增加到總死亡的51%,而后者僅占總死亡的15%,顯示該人群心血管病的急劇競爭性增加使人們來不及患癌癥就匆匆離開了人世。全世界每年有逾3百萬的死亡是由糖尿病引起,進行生活方式干預在發達國家和發展中國家都是恰當的。同時,見圖5、圖6

5.Cumulative All-cause Mortality in NDMs and NGT ——23-year follow-up 19862009

6.糖尿病與CVD死亡

      糖尿病的自然病史告訴我們什么?告訴我們,糖尿病是一個非常殘酷的疾病。它不是單純的高血糖,而是起源于胰島素抵抗的心血管事件鏈。糖尿病心血管疾病的早期預防無論對于心血管學界還是糖尿病學界都是躲不過的話題。近十年來國際上完成了多個大型臨床研究,盡管參加者數以萬計,但是尚無任一個研究證明現有的降糖藥物在其研究期內能減少心血管疾病風險。對付糖尿病不是一件容易的事情。“預防比治療更重要”已成為各國專家的共識。中國的大慶糖尿病預防和隨訪20年的研究已經提供了充分的證據:1、糖尿病不僅是可以預防的,而且可以長期預防。2、生活方式干預預防糖尿病可延伸至降低微血管病變、大血管病變及死亡。盡管如此,在實踐中完成這種從重治療到重預防的轉變仍然是非常艱巨的任務。怎樣找出干預的靶人群?用什么方式預防?如何在科學性和可行性之間找到很好的平衡?怎樣強度的干預才能被人們接受并長期堅持?能否找到預防的黃金時間?有沒有一個黃金人群?這些都是要面臨的實際挑戰。在這一領域我們需要一大批干練的治療糖尿病和心血管病的專家,更需要一批有社會學、經濟學眼光,能從國家的高度審視糖尿病防治的戰略科學家。

發布日期:2015-3-17
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